  Exercices synthèse | Bibliographie 1. Karl L. Haberman and Scott E. Denmark: The Nazarov Cyclisation Organic Reactions 1994, Vol. 45
2. Marcus A. Tius Chem. Res. 2003, 36, 284-290. Cationic Cyclopentannelation of Allene Ethers. |
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| Cyclisation de Nazarov | Sommaire  | 1. Mécanismes et généralités  2. Cyclisation de Nazarov dirigé par silicone (CNDS)  3. Variantes des précurseurs et topiques  | | | | | 3. Variantes des précurseurs et topiques 3.1. Génération et cyclisation in situ des divinylcétones et leurs équivalents 3.2. Réactions des dérivés allèniques 3.3. Utilisation des dérivés alcoxyallèniques 3.4. Cyclopentannélations assymétriques |
Mots-clés: génération in situ des précurseurs, dérivés alléniques, dérivés alcoxyalléniques, réaction imino-Nazarov, cyclopentannélation assymétrique.
Nous avons vu au chapitre 1 les généralités et mécanismes ainsi que les stéréochimies de la cyclisation de Nazarov utilisant les divinylcétones acycliques ou cycliques qui procèdent en grande majorité par voie thermique (mode conrotatoire). Le chapitre 2 nous a introduit sur les cyclisation de Nazarov dirigé par les substituants qui permet d'éviter en même temps les réactions parasites qui accompagnent les cyclisations. Ce dernier chapitre nous introduit sur les substrats spécifiques ainsi que des méthodologies assymétriques de Nazarov.
| 3.1. Génération et cyclisation in situ des divinylcétones et leurs équivalents Les cyclisations de Nazarov peuvent s'effectuer en une "seul pot" où l'on génére in situ les divinylcétones ou leurs équivalents dans des conditions qui favorisent la fermeture de cycle. | Elimination-cyclisation avec hydroxy- et alcoxy-enones. Jacobson et al. ont réalisé la cyclisation des hydroxyénones et leurs dérivés à haute température avec des rendements pls ou moins modestes. |  | [1] | R. M Jacobson, G. P. Lamh and J. W. Clader J. Org. Chem. 1980, 45, 395. | Elimination-cyclisation avec les énones b'-substitués. Les énones b'-substitués avec des hétèroatomes: O [2]; Cl [3] subissent facilement des b-élimination et dans les conditions acides utilisés conduisent aux cyclisations de Nazarov des divinylcétones formés. |  | [2] | J. P. F. Andrews and A. C. Regan Tetrahedron Letters 1991, 32, 7731. |
|  | [3] | G. Baddeley, H. T. Taylor and W. Pickles J. Chem. Soc. 1953, 124 | Solvolyse par solvants acides Les dérivés d'alcools homoallyliques gem-dichlorés offrent une large diversité de substrats précurseurs d'adduits de cyclisations de Nazarov sous solvolyse acide avec des bons rendements. |  | [4] | T. Hiyama, M. Shinoda, M. Tsukanaka and H. Nozaki Bull. Chem. Soc. Jpn 1980, 53, 1010. | Réarrangements des a-vinylcyclobutanones Jackson et al. ont élaboré une synthèse des dérivés spiro-[4,4]non-3-ène-2-ones 5a par un réarrangement des spiro-a-vinylcyclobutanones cyclobutanones. [5] |  | [5] | D. A. Jackson, M. Rey and A. S. Dreiding Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2330. | |
| 3.2. Réactions des dérivés allèniques |
Réarrangement des oxydes de vinyallèniques. L'époxydation des vinylallènes conduit à la formation des dérivés cyclopentènones à côté des a-époxyallènes. La réaction procède par l'intermédiare d'oxyde de vinylallène qui forme par la suite les dérivés cyclopentènones
|  | [4] | R1 | R2 | R3 | temp°C | durée | 6a | 6b | CH3 | CH3 | H | 0°C | 24 h | 39% | 21% | H | H | nC5H11 | 0° | 24 h | 80% | - | H | H | nPr | 0°C | 24 h | 57% | 3% |
| Cette réact1on s'effectue avec les substrats acycliques aussi bien que cycliques. [7] |
|  | [7] | M. Bertrand, J. P. Dulcère, J. Grimaldi and M. Melacria C. R. Séances Acad. Sci. Ser. C 1974, 279, 805 | On peut supprimer l'époxydation de la double liaison vinylique en utilisant des dérivés hydroxyllyliques [8] ou hydroxyhomoallyliques [9] des vinylallènes |  | [8] | A Doutheau, J. Sartoretti and J. Goré Tetrahedron Lett. 1983, 39, 3059. |  | [9] | S. J. Kim and J. K. Cha Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5613. |
| 3.3. Utilisation des dérivés alcoxyallèniques Tius et al.xxx ont développé les premiers des variantes de la cyclisation de Nazarov basées sur les dérivés d'éthers allèniques qu'ils ont découvert accidentellement en 1984. Ces réactions font usage des ces dérivés d'éthers alléniques comprenant des alcools tertiaires et des intermédiaires cétoniques ainsi que des intermédiaires imines. Ces réactions conduisent aux dérivés de methylènecyclopentènone tels que 10a très utiles pour la synthèse des produits naturels. | Dérivés alcools tertiaires. Les dérivés d'alcools tertiaires de méthoxyallèniques générent in situ la structure vinylallènique qui subissent facilement la cyclisation de Nazarov [7]. | | [10] | Intermédiaires cétoniques. Les dérivés d'acide de Weinreb réagissent 11a in situ avec les dérivés de méthoxyallèniques lithiés 11 pour donner des adduits de Nazarov. La réaction passe par des intermédiaires cétoniques. | | [11] | avec un allène substitué dissymétriquement, on obtient des isomères Z/E [11]. | Réaction imino-Nazarov. La première réaction imino-Nazarov s'effectuant avec des bons rendements utilisent les methoxyallèniques lithié pour générer in situ le précurseur avec dérivés cyanés. Le produt final 12b s'obtient par acylation avec le DMAP |
| | [12] | | Mécanismes. Les dérivés d'amide de Weinreb réagissent 11a in situ avec les dérivés de méthoxyallèniques lithiés 11 pour donner des adduits de Nazarov. La réaction passe par des intermédiaires cétoniques. | | Après l'étape de protonation réversible, le précurseur vinylallènyl subit une cyclisation conrotatoire aboutissant (remarquer les rotations des substituants R1 et R2 en passant de I à III). L'élimination cationique R4+ se fait très rapidement et est en fait le moteur ou driving-force du processus. Ceci explique la réalisation de la cyclisation imino-Nazarov qui dont l'énergie d'activation est classiquement élevée. Limitations: les cétones, amides et nitriles doivent porter un substituant non hydrogène en alpha | |
| 3.4. Cyclopentannelations assymétriques |
Tius et ses collaborateurs ont étudié la réaction de Nazarov assymétrique utilisant les substrats dérivés allèniques chiraux ou des auxiliaires chiraux greffés sur sur le fragment étherique.
Allènamides axialiament chiraux. On peut réaliser une cyclopentannélation assymétrique avec des allènamides axialement chiraux énantiomériquement purs. |  | [13] | (i): THF, -78°C, 30 mn. (ii): KH2PO4. La réaction conduit à la formation de l'isomère 13c 64% avec une ee de 95% correspondant à un transfert de chiralité de 95% [13]. La stéréosélectivité est dicté par la chiralité axiale de l'allène à travers le groupe encombré tBu durant la conrotation. |  | [14] | Avec le dérivé lithié de diispropylallènamide 14a, la réaction conduit à la formation de l'isomère 14b avec un rendement de 74% et une ee de 95% correspondant à un transfert de chiralité de 95% [14]. |
| Si on laisse chauffer 1h le mélange réactionnel avant cyclisation, on obtient deux isomères 14c (Z) et 14d (E) structuralement différents de 14b. (voir exercice) | | Utilisation des auxiliaires chiraux. Le greffage des auxiliaires chiraux est une alternative plus facile à la synthèse et la résolution des allènes axialement chiraux. Leur détachement faisant partie du mécanisme réactionnel, ils ne laissent pas donc de "trace". Tius et al. ont utilisé les dérivés du d-glucose et les dérivés du camphor. |  | [15] | (i) nBLi ; LiCl, THF, -78°C ; (ii) -78°C, 1 h, 15a ; (iii) HCl, EtOH, -78°C. Les auxiliaires dérivés du d-glucose sont des bons électrofuges. | Le camphor disponible commercialement représente une alternative valable aux dérivés de glucose. |  | [16] | (i) nBLi ; LiCl, THF, -78°C ; (ii) 15a 78°C à -30°C, 1 h; (iii) HCl, HFIP/TPE, -78°C. L'action sur l'amide 15a se fait dans un mélange de de hexafluorure d'isopropyl (HFIP) et de trifluoroéthanol (TFE). |
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